Comme la chapelle du monastère du collège Sainte-Barbe était devenue trop petite, l'église Sainte-Barbe a été construite comme une nouvelle église collégiale. En 1855, le cardinal italien Matteo Gonelle pose la première pierre consacrée par le pape Pie IX. Trois ans plus tard l'église a été ouverte aux croyants pour la première fois.

Le père jésuite Prosper Coppens, le concepteur de cette église, avait initialement des plans très ambitieux. A cause d'un manque d'argent, l'architecte Frans Steyaert n'a jamais pu accomplir complètement ces plans.

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